mercredi 1 février 2017

Publication scientifique Biologie Médicale - Equipe Hypoxie tumorale et métabolisme

Validation génétique de cibles anti-cancer assurant la régulation du pH intracellulaire : anhydrases carboniques et antiporteur Na+/H+

Les cellules humaines ont besoin d’énergie pour assurer leur croissance et leurs fonctions spécialisées. Elles puisent cette énergie à partir des éléments nutritionnels du sang (glucides, acides aminés, lipides) via deux types de métabolismes :

  1. le métabolisme oxydatif mettant en jeu la mitochondrie, source de production d’ATP et de CO2 ou acide carbonique,
  2. le métabolisme glycolytique fermentatif transformant le glucose en acide lactique.

La majorité des cellules tumorales les plus agressives empruntent la voie fermentative 2 qui nécessite un métabolisme glycolytique (effet Warburg) exacerbé conduisant à une ‘acidose lactique’ considérable. Le métabolisme glycolytique étant extrêmement sensible au pH intracellulaire (pHi), nous avons postulé que bloquer les transporteurs de protons ou les anhydrases carboniques facilitant  l’export de CO2 (Figure 1) devraient avoir un impact anti-cancer majeur. Les inhibiteurs spécifiques de ces multiples transporteurs étant peu spécifiques ou inexistant, nous avons spécifiquement invalidé leurs gènes par les technique de disruption par nucléases dirigées : ZFNs et CRISPR:Cas9.

© CSM
Figure 1 : Schéma présentant les acteurs majeurs de la régulation du pH intracellulaire (pHi). L’anhydrase carbonique IX (CA9) induite par l’hypoxie (HIF) catalyse à l’extérieur de la cellule l’hydratation du CO2 en HCO3- et H+. Son action accélère l’export du CO2 contribuant au maintien de l’alcalinisation intracellulaire. MCT4 est un autre transporteur, aussi induit par HIF impliqué activement dans l’export de l’acide lactique. NHE1 est l’antiporteur Na+-H+ activé par le gradient entrant de Na+ assurant l’homéostasie du pH intracellulaire.

 

L’article publié en Décembre 2016 dans le journal international ‘Oncotarget’ démontre que l’invalidation soit de l’antiporteur Na+/H+ NHE1 (NHE1-KO), soit de l’anhydrase carbonique IX (CA9-KO), un gène induit par l’hypoxie dans les tumeurs à très mauvais pronostic réduit fortement la croissance tumorale (Figure 2). Ce résultat valide sans conteste le rôle du pHi intracellulaire dans le développement tumoral.

Par ailleurs, la réduction de croissance de 90% des tumeurs humaines du poumon et du colon par simple invalidation de CA9, établit le ‘caractère Darwinien’ de l’expression épigénétique de CA9.

© CSM
Figure2 : Croissance de cellules tumorales dans des souris immunodéficientes. L’invalidation spécifique du gène codant soit pour l’antiporteur Na+/H+ (NHE1), soit pour l’anhydrase carbonique IX (CA9) réduit respectivement la croissance tumorale de 75 à 90%.
 
 

Parks, S.K., Cormerais, Y., Durivault, J. and Pouyssegur, J. (2016) 'Genetic disruption of the pHi-regulating proteins Na+/H+ exchanger 1 (SLC9A1) and carbonic anhydrase 9 severely reduces growth of colon cancer cells'. LID - 10.18632/oncotarget.14379 [doi]. Oncotarget (1949-2553 (Electronic)).

 
 
Recherches financées par le CSM et avec le soutien du GEMLUC.
 
 
 
Pour plus d’informations, consulter www.centrescientifique.mc ou contacter :

- Dr. Scott ParksPost-doctorant de l’équipe 'Hypoxie tumorale et métabolisme' du Département de Biologie Médicale, Centre Scientifique de Monaco (sparks@centrescientifique.mc)

- Dr. Jacques Pouysségur, Responsable de l'équipe 'Hypoxie tumorale et métabolisme' du Département de Biologie Médicale, Centre Scientifique de Monaco (Jpouyssegur@centrescientifique.mc)

 

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