vendredi 17 novembre 2017

Publication scientifique en Biologie Médicale -Equipe Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées

Une publication récente met en lumière un nouvel inhibiteur de l'angiogénèse tumorale

L’angiogenèse tumorale est essentielle à la croissance des tumeurs en mettant en place un réseau vasculaire qui permettra l’apport d’oxygène et nutriments. Plusieurs acteurs sont impliqués dont le facteur de croissance vasculaire endothélial VEGF-A165 (Vascular Endothelial Growth Factor) et ses récepteurs VEGFR. Divers traitements visant l’axe VEGF-A / VEGFR sont actuellement utilisés en clinique. Ils permettent de ralentir la progression de la tumeur. Par contre ces molécules ne permettent pas la guérison des patients.

Développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant d’autres acteurs de l’angiogenèse tumorale est donc nécessaire. Parmi les cibles possibles, les douze partenaires scientifiques de ce projet ont focalisé leur travail sur le récepteur neuropiline-1 (NRP-1). NRP-1 est capable de lier VEGF-A ce qui entraîne la prolifération, la migration et la survie des cellules tumorales. NRP-1 joue également un rôle dans le contrôle du système immunitaire. Enfin l’expression aberrante de NRP-1 est corrélée à un mauvais pronostic pour les patients. Parmi les 18 inhibiteurs de la liaison VEGF-A/NRP-1 développés, le numéro 308 possède la meilleure activité anti-angiogénique et anti-proliférative sur des modèles de cellules de tumeurs solides et hématologiques. De plus, le composé 308 est efficace à des doses bien plus faibles que celles des traitements actuellement utilisés en clinique.

Cet article montre également que l’inhibiteur 308 augmente la médiane de survie et réduit la croissance tumorale d’un modèle de cancer du sein. En conclusion ce travail met en lumière l’importance d’inhiber la liaison VEGF-A / NRP1 et propose l’utilisation d’un nouvel inhibiteur plus efficace que les traitements actuels.

© M. Montès (CNAP, Paris)
A: docking de la tuftsine dans la poche de fixation de NRP-1, ayant servi de modèle pour comprendre le mode de binding de ce "hot-spot"; B: docking de NRP-a308 dans la même poche de fixation; C: superposition des deux images, qui montre notamment que le cycle A prend la place de la fonction guanidinium de l'arginine C-terminale de la tufstine; D: Mise en évidence de deux liaisons hydrogènes supplémentaires permettant de justifier le binding de notre antagoniste.

 

 


Pour plus d’informations, consulter www.centrescientifique.mc ou contacter :

- Dr. Renaud Grépin, Chargé de Recherche dans l'Equipe 'Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées', Département de Biologie Médicale, Centre Scientifique de Monaco (rgrepin@centrescientifique.mc)

- Dr. Gilles Pagès, Chargé de Mission dans l'Equipe 'Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées', Département de Biologie Médicale, Centre Scientifique de Monaco (gpages@unice.fr)