mardi 10 avril 2018

Publication scientifique en Biologie Médicale

Une étude menée par les Chercheurs du CSM met en evidence de potentiels effets néfastes conférés par des nouvelles thérapies anticancéreuses ciblées

Les équipes « Mécanismes de Résistance aux Thérapies Ciblées » et « Hypoxie Tumorale et Métabolisme » du Département de Biologie Médicale du CSM viennent de mettre en évidence dans un article publié dans la revue BMC Cancer que des médicaments anti-cancéreux pourraient promouvoir de façon paradoxale l’invasion métastatique dans certains cas et proposent une méthode pour prédire cet effet.
Les processus de transformation de cellules normales en cellules tumorales impliquent notamment l’acquisition d’une capacité à proliférer sans contrôle et la mise en place de mécanismes de résistance à la mort cellulaire programmée. Les phénomènes menant à la dissémination de métastases impliquent, en plus, l’acquisition par les cellules cancéreuses de capacités de migration et d’invasion. Les protéines de la famille appelée « AKT », qui  compte trois membres extrêmement proches (AKT1 à AKT3), ont été impliquées dans les processus de prolifération, de survie ainsi que de promotion de la motilité des cellules. Ces caractéristiques ont incité l’industrie pharmaceutique à développer des inhibiteurs de cette famille de protéines dans le but de traiter le cancer. Cependant, les essais cliniques menés avec ces nouveaux médicaments n’ont curieusement donné pour l'instant que des résultats très mitigés. Afin de comprendre pourquoi ces nouveaux médicaments n’ont pas l’effet attendu, les équipes « Mécanismes de Résistance aux Thérapies Ciblées » et « Hypoxie Tumorale et Métabolisme »  du Département de Biologie Médicale se sont associées pour mener l’enquête.
L’utilisation d’une lignée cellulaire tumorale qui exprime uniquement AKT1 a permis de montrer que, de manière inattendue, cette protéine est impliquée dans le maintien d’un statut non-métastatique de ces cellules. L’inhibition de la protéine AKT1 provoque ainsi l’acquisition par ces cellules de caractéristiques invasives. La mesure des propriétés électriques des cellules à l’aide d’un appareil de pointe disponible au CSM, le détecteur d’impédance ECIS (pour Electric Cell-substrate Impedance Sensing), a permis de caractériser plus précisément ce phénomène, de cribler d’autres lignées cellulaires présentant les mêmes propriétés et de montrer que d’autres médicaments sont aussi capables de conférer des caractéristiques pro-métastatiques aux cellules.

 

© CSM
Acquisition de propriétés métastatiques consécutivement à un traitement par inhibiteur d’AKT. Certaines cellules (images du haut, contours des cellules marqués en rouge, noyaux cellulaires marqués en bleu) comme les masses tumorales générées in vitro à partir de ces cellules (images du bas) acquièrent une capacité à envahir la matrice extracellulaire et à migrer lorsqu’elles sont traitées avec un inhibiteur des protéines de la famille AKT.
© CSM
Mesure de l’évolution des propriétés électriques des cellules au cours du temps avec l’appareil ECIS. Les électrodes placées au fond des puits dans lesquels les cellules sont cultivées (encart à gauche) permettent de mesurer certaines caractéristiques électriques de celles-ci telles que la résistance. Ces caractéristiques sont notamment le reflet des capacités adhésives ou de la morphologie des cellules. La moindre résistance des cellules traitées avec des inhibiteurs d’AKT (tracés rouge et violet, à droite) par rapport aux cellules non-traitées (tracé noir) ou traitées avec un médicament qui ne cible pas AKT (tracé gris) reflète une diminution de l’adhésion des cellules couplée à un plus grand étalement de celles-ci. Ces caractéristiques sont propres à des cellules aptes à former des métastases.



Ces résultats très originaux impliquent donc que des médicaments anti-cancéreux, notamment les inhibiteurs d’AKT, pourraient avoir un effet paradoxal pro-métastatique dans certaines situations. Ces traitements pourraient ainsi se révéler contre-indiqués dans les cas de tumeurs qui, par exemple, expriment uniquement AKT1. Plus généralement, ces résultats posent la question de la divergence fonctionnelle existant au sein d’une même famille de protéines et suggèrent que des protéines extrêmement similaires en termes de séquence peuvent avoir, selon le contexte cellulaire, des rôles opposés. Enfin, notre étude évoque la possibilité que les échecs rencontrés au cours des essais cliniques utilisant des inhibiteurs d’AKT pourraient être imputés à cet effet pro-métastatique chez certains patients. Une stratification selon l’expression des différentes protéines AKT des cohortes de patients ayant participé à ces études cliniques permettrait ainsi de révéler des effets bénéfiques et d’amener à la personnalisation des traitements.

Brolih S *, Parks S K *, Vial V, Durivault J, Mostosi L, Pouyssegur J, Pages G and Picco V (2018). AKT1 restricts the invasive capacity of head and neck carcinoma cells harboring a constitutively active PI3 kinase activity. BMC Cancer 18 (1): 249

 
 
 
ces auteurs ont contribué de manière équivalente à l’étude

Pour plus d’informations, consulter www.centrescientifique.mc ou contacter :

- Dr. Vincent Picco, Chargé de Recherche dans l'Equipe 'Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées', Département de Biologie Médicale, Centre Scientifique de Monaco (vpicco@centrescientifique.mc)