Mechanisms of resistance to targeted therapies

Composition de l'équipe

Directeur de Recherche INSERM

Dr Gilles PAGÈS

Chargé de recherche

Dr Renaud GRÉPIN
Dr Vincent PICCO

Chercheur Post-Doctorant

Dr Maeva DUFIES
Dr Sandy GIULIANO

Ingénieur

M. Jérôme DURIVAULT

Technicien

Mme Marina PAGNUZZI
Mme Valérie VIAL

Doctorant

Mme Aurore DUMOND

Activités

L’objectif général de l’équipe a pour ambition de maintenir une recherche fondamentale reconnue à l’international tout en développant une dimension translationnelle associant chercheurs et cliniciens. La complémentarité des thèmes développés vise à explorer, découvrir et valider de nouvelles approches et cibles anti-cancer.

Grâce aux progrès de la génomique et de l’accumulation des connaissances, des thérapies ciblant spécifiquement la mutation ou l’altération génétique des cellules tumorales responsable du développement de certains cancers ont été mis au point au cours des années 2000. Cette stratégie stipulait que des cancers avec une mutation donnée étaient tous les mêmes. Or l’efficacité variable de ces traitements en fonction du patient démontre clairement que c’est une vision inexacte de la maladie. La deuxième stratégie élaborée durant les années 2000 visait, non pas à cibler les cellules tumorales dont l’adaptabilité génétique est importante, mais visait à inhiber l’initiation de la vascularisation tumorale.

Ce processus, nommé néo-angiogenèse permet l’apport d’oxygène et de nutriments aux cellules tumorales et donc leur croissance incontrôlée. Les cellules constituant ces néo-vaisseaux ne devaient pas être capables de s’adapter. Ainsi, la destruction des vaisseaux tumoraux devait asphyxier et affamer les cellules tumorales et donc entrainer leur mort. Enfin, les progrès importants de l’instrumentation médicale a permis de développer des appareils de radiothérapie de dernières génération permettant de cibler précisément les tumeurs tout en épargnant les tissus sains. Enfin, la dernière « révolution » thérapeutique est l’immunothérapie dont l’objectif est de réactiver le système immunitaire qui a été inhibé spécifiquement par les cellules tumorales.
L’ensemble de ces avancées a permis de guérir des patients et malgré le nombre croissant de diagnostic de cancer la mortalité associée n’a pas augmenté. Si le taux de guérison était de 20-30% il y a vingt ans, il est de l’ordre de 40-50 % actuellement.

Malgré ces résultats très encourageant, certains cancers sont toujours incurables. Il est a noté qu’à cause de la consommation de tabac l’incidence de certains cancers augmentent notamment ceux du poumon ou de la sphère buccale. Curieusement, un traitement peu être particulièrement efficace pour un patient, alors qu’un autre malade y sera totalement réfractaire.

Nos stratégies visent à comprendre les mécanismes associés aux résistances aux traitements dans les cancers de la sphère ORL, du sein, du rein et du cerveau notamment chez les enfants. Notre but est de trouver les spécificités d’un cancer particulier mais aussi de déterminer des dénominateurs communs d’évolution péjorative qui permettraient le développement de stratégies thérapeutiques ubiquistes.

Ces différents projets font appel à des appareils permettant de suivre le développement tumoral chez l’animal vivant (Xenogen Perkin Elmer), de tester l’efficacité de traitements ou de combinaisons thérapeutiques sur cellules tumorales (IBIDI), d’évaluer le pourcentage de cellules tuées par les traitements (ADAM), de mimer un environnement hypoxique caractéristique des tumeurs (BugBOX) et de réaliser des extraits de tumeurs expérimentales ou humaines pour évaluer la modulation de l’expression de gènes en fonction du traitement (Mourounette). Enfin, nous avons développé une plateforme génétique permettant d’inactiver des gènes d’intérêts dans des cellules tumorales (CRISPR/Cas9).

Tous nos projets nécessitent une collaboration étroite avec les services de chirurgie, de pathologie et de statistiques de plusieurs hôpitaux notamment du Centre Hospitalier Princesse Grace (CHPG, CHU Nice, CAL, Curie).


L’angiogenèse : une marque de fabrique des tumeurs
L’angiogenèse est un processus essentiel au développement tumoral. Ce mécanisme fait parti des caractéristiques principales des cellules cancéreuses et des tumeurs décrites par Hanahan et Weinberg (Hanahan et Folkman, 1996; Hanahan et Weinberg, 2011). Ces caractéristiques permettent de définir et d’organiser ce processus complexe qu’est le développement tumoral (FIG2). Cela comprend une activation continue des signaux de prolifération, une insensibilité aux processus inhibant la croissance cellulaire, une résistance à la mort cellulaire, une immortalité réplicative, une activation des processus d’invasion et de formation de métastases et donc une induction de l’angiogenèse. Sur ces mécanismes majeurs sont venus se greffer d’autres paramètres importants comme l’instabilité génétique et l’inflammation. L’avancée des connaissances en cancérologie a permis d’ajouter deux caractéristiques essentielles à la croissance et la progression tumorale que sont la modification du métabolisme énergétique des cellules et l’échappement à la reconnaissance par le système immunitaire. Au delà des cellules tumorales, les tumeurs possèdent un autre niveau de complexité. En effet, la tumeur recrute des cellules normales qui forment le microenvironnement tumoral et favorisent la croissance tumorale et la dissémination métastatique.
 

 
Figure 6 : L’angiogenèse, une des caractéristiques principales des cancers
Ce schéma met en évidence les capacités acquises par les cellules cancéreuses. Ces caractéristiques des cellules tumorales sont essentielles pour favoriser la croissance et la progression tumorale ainsi que la dissémination métastatique. Parmi ces caractéristiques, l’induction de l’angiogenèse est un prérequis au développement tumoral. (D’après Hanahan D et Weinberg RA, Cell Review, 2011)

 
L’angiogenèse : un mécanisme essentiel
Les cellules tumorales sécrètent des facteurs de croissance qui activent la prolifération et la migration des cellules endothéliales et permettent la morphogenèse capillaire. Une tumeur ne peut pas se développer au delà de quelques millimètres cubes si elle n’est pas vascularisée. Elle secrète des facteurs pro-angiogéniques afin d’induire sa propre vascularisation. Cette néo-vascularisation favorise son développement et sa dissémination. L’angiogenèse est donc un processus essentiel à la progression tumorale. Dans plusieurs cancers, la densité de vaisseaux intra-tumoraux est associée à la formation de métastases et à la survie des patients. L’angiogenèse tumorale est orchestrée par une grande variété d’activateurs et d’inhibiteurs. Un déséquilibre de cette balance en faveur des facteurs pro-angiogéniques est indispensable pour passer d’un état de quiescence à un état angiogénique. C’est le « switch angiogénique » (FIG3). Dans ces conditions, de nouveaux vaisseaux sanguins se développent. Les nouveaux vaisseaux formés permettent l’apport en oxygène et nutriments au sein de la tumeur et favorisent le développement tumoral. Cependant les vaisseaux tumoraux n’atteignent jamais une maturité optimale et donc l’apport d’oxygène est insuffisant. Ce maintien de l’hypoxie entraine une surproduction continue du facteur de croissance des cellules endothéliales, le VEGF (pour « Vascular Endothélial Growth Factor »). Ces conditions favorisent une aggravation persistante du phénotype anormal des vaisseaux tumoraux. Cette néo-vascularisation favorise la progression tumorale et limite l’efficacité de certains traitements anti-tumoraux. Différents signaux entrainent ce «switch angiogénique»; un stress métabolique, l’hypoxie, une baisse du pH, l’inflammation, une chute de la glycémie ou l’activation d’oncogènes. Dans des conditions physiologiques, il existe un équilibre entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques. Au sein d’une tumeur cet état d’équilibre est perdu. Les vaisseaux sanguins sont en remodelage constant pour répondre à la croissance tumorale rapide. La formation de nouveaux vaisseaux sanguins est indispensable au développement tumoral. En absence de néo-vascularisation, une nécrose ou une apoptose des cellules tumorales est observée.
 

 
Figure 7 : Les principales étapes du « Switch Angiogénique »
Le « switch angiogénique » est une étape clé du développement tumoral qui dépend de la nature de la tumeur et du microenvironnement. La plupart des tumeur débute leur croissance de façon a-vasculaire avant d’atteindre un état de dormance (1) caractérisé par un équilibre entre prolifération et apoptose. Le « switch angiogénique » doit alors se produire pour permettre la croissance exponentielle de la tumeur. L’angiogenèse débute par la dilatation des vaisseaux (2) puis le bourgeonnement vasculaire (3) et enfin la formation et la maturation de nouveaux vaisseaux (4). L’angiogenèse se poursuit tout au long de la croissance tumorale afin d’assurer un apport correct en oxygène et nutriments (5). (D’après Bergers G et Benjamin LE, Nature Reviews Cancer, 2003)

Les cancers du rein
 
Le cancer du rein : un paradigme de l’étude des thérapies anti-angiogéniques
Description de ces cancers
Le cancer du rein ou RCC pour « Renal Cell Carcinoma » représente actuellement environ 3% de l’ensemble des cancers. Ce cancer asymptomatique est souvent détecté à un stade avancé de façon fortuite lors d’un examen de routine. La prise en charge initiale est toujours (si possible) la chirurgie avec l’élimination de la tumeur primaire. Si celle-ci est trop importante une néphrectomie totale est réalisée.
Le traitement utilisé par la suite permet de traiter les métastases. Il existe plusieurs types histologiques de cancers en fonction de l’aspect anatomo-pathologique des coupes de tumeur. Plus de 80% des cancers du rein sont des cancers du rein à cellules claires (d’après l’aspect du cytoplasme qui apparaît clair du fait de la quantité important de glycogène, ccRCC). Environ 10 à 15% sont de sous type papillaire et 5-10% de sous type chromophobe.
Plusieurs aspects génétiques déterminent les formes familiales ou sporadiques de RCC. Nous considèrerons pour la suite uniquement les ccRCC. Dans la plupart des ccRCC, le gène codant la protéine VHL est muté. Dans ces tumeurs le facteur de transcription HIF-1? est donc stabilisé. Dans des conditions d’oxygénation normales pVHL induit l’hydroxylation de HIF-1? et sa dégradation par le protéasome. A l’inverse, dans des conditions hypoxiques, le facteur HIF-1? est stabilisé.
Dans le cas d’une mutation de pVHL, HIF-1 est activé de façon constitutive et les gènes induits par HIF-1 sont surexprimés. C’est donc le cas du VEGF, du PDGF et du TGF? qui sont des facteurs majeurs favorisant le développement des ccRCC. Ces facteurs de croissance sont très fortement exprimés dans les cellules de ccRCC. Ces molécules favorisent l’angiogenèse tumorale. Ainsi, les ccRCC sont des tumeurs richement vascularisées. Cette situation génétique donne un rationnel important en faveur de l’utilisation de thérapies anti-angiogéniques. Le développement des thérapies anti-angiogéniques dans le traitement des ccRCC est d’autant plus important que ces tumeurs sont résistantes à la radiothérapie et répondent très peu aux chimiothérapies classiques.
 

Figure 8 : Image caractéristique d’un cancer du rein
Traitements anti-angiogéniques
Plusieurs traitements ont obtenu une autorisation de mise sur le marché; l’anticorps anti-VEGF, le bevacizumab (BVZ), des inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase, le sunitinib ou le sorafenib et des inhibiteurs de mTORC1 (everolimus). Cependant, malgré une augmentation de la survie sans progression de quelques mois suite à l’utilisation de plusieurs lignes thérapeutiques ciblant l’axe VEGF/VEGFR et mTORC1, des progressions apparaissent de manière inéluctable. Cette situation rend donc indispensable l’identification des mécanismes de résistance et de nouvelles cibles thérapeutiques.
 
Résultats de l’équipe
Traitement BVZ dans les carcinomes du rein à cellules claires (RCC)
Aucune étude préclinique démontrant la pertinence de l’utilisation du BVZ dans des modèles de cancers du rein n’a été publiée. De façon inattendue, le BVZ accélère la croissance de modèles de RCC chez la souris nude. Ces résultats ont fait très vite évoluer les pratiques cliniques puisque une tendance à ne donner que du BVZ aux patients avait été constatée. Le BVZ normalise le réseau vasculaire et induit le développement d'un réseau lymphatique impliqué dans la dissémination des cellules tumorales. Le BVZ induit la sélection in vivo de cellules aux capacités de prolifération accrues. Ceci est en partie du à une diminution de la phosphatase membranaire PTPR kappa, responsable de l’inhibition de l’activité du récepteur de l’EGF, augmentée sur les cellules tumorales provenant des tumeurs traitées par BVZ. Un traitement de ces cellules avec des inhibiteurs du récepteur de l’EGF diminue leurs capacités prolifératrices.
Une étude est en cours pour valider ces traitements in vivo.
Détermination de l’implication de cytokines redondantes du VEGF dans les RCC
L’analyse de 51 RCC/tissu normal, en collaboration avec le Centre Léon Bérard a identifié la cytokine CXCL7 comme marqueur pronostique d’agressivité tumorale, indépendant de marqueurs cliniques. Dans une moindre mesure CXCL1 et CXCL8 (IL-8) le sont aussi. Des anticorps commerciaux anti CXCL7 réduisent la croissance de tumeurs expérimentales chez la souris. La surexpression de CXCL7 dans des cellules RCC accélère la croissance tumorale. Nous avons développé des anticorps monoclonaux de rat bloquant de manière concomitante l’activité de CXCL1, 7 et 8 (12A-10-13 et 35B11-8). Les hybridomes exprimant ces anticorps ont été déposés au «Centre National de collection des microorganismes (CNCM)». Les ADNc de ces anticorps ont été séquencés. Des RCC sur-expriment les récepteurs de ces cytokines, couplés aux protéines G, CXCR1-2. Ainsi, un inhibiteur pharmacologique de ces récepteurs (SB 225002) possède une forte activité anti-tumorale.
 
Publication
Grépin R, Guyot M, Giuliano S, Boncompagni M, Ambrosetti D, Chamorey E, Scoazec JY, Negrier S, Simonnet H, Pagès G (2014). The CXCL7/CXCR1/2 axis is a key driver in the growth of clear cell renal cell carcinoma. Cancer Res. 74 (3):873-83
 


Figure 9 : Induction de nécrose de tumeurs expérimentales (pointillés) par un anticorps dirigé contre CXCL (C7).
 
Méthode pour administrer le traitement optimal d’un patient atteint de RCC métastatique
En collaboration avec le service de chirurgie du CHU de Nice nous avons dérivé des cultures primaires de cellules tumorales de RCC à partir du prélèvement chirurgical. La capacité des différents traitements disponibles à induire l’arrêt de prolifération ou la mort de ces cellules a été testée. Ces traitements étaient appliqués chez les patients en même temps que nous testions les drogues in vitro. Nous avons obtenu une très bonne corrélation entre l’efficacité du traitement chez le patient et la capacité de la drogue à retarder la prolifération des cellules in vitro. Ces tests préalables pourraient donc être utilisés afin d’orienter les médecins vers un traitement particulier.
Publication
Grépin R, Ambrosetti D, Marsaud A, Gastaud L, Amiel J, Pedeutour F, Pagès G (2014). The relevance of testing the efficacy of anti-angiogenesis treatments on cells derived from primary tumors: a new method for the personalized treatment of renal cell carcinoma. PlosONE Mar 27;9(3):e89449. doi: 10.1371/journal.pone.0089449
 

Figure 10 : Conservation des caractéristiques des cellules tumorales de la tumeur initiale et après mise en culture (p14).
Mécanismes original de résistance au sunitinib
Nous avons montré que le sunitinib initie un processus d’autophagie incomplet par séquestration de la drogue dans les lysosomes de cellules RCC. Ce « trapping » s’accompagne d’une surexpression des transporteurs ABCB1/MDR. Ainsi, des cellules résistantes à la drogue deviennent très sensibles à une combinaison d’inhibiteurs ABCB1 et des agents déstabilisant des lysosomes ce qui est la base de nouveaux traitements chez les patients. Le processus d’autophagie incomplet s’accompagne également d’une sur-activation de l’activité du protéasome si bien que des cellules résistantes deviennent très sensibles à des inhibiteurs du protéasome utilisés en clinique pour des tumeurs hématologiques (bortezomib/Velcade). Ces mécanismes ont été décrits sur des lignées cellulaires et sur des cellules primaires de RCC. Ce mécanisme de résistance aux traitements pourrait s’appliquer à d’autres traitements dans d’autres tumeurs.
Publication
Giuliano, S, Cormerais, Y, Dufies, M, Grépin, R, Colosetti, P, Belaid, A, Parola, J, Martin, A, Lacas-Gervais, S, Mazure, NM, Benhida, R, Auberger, P, Mograbi, B et Pagès, G. (2015) Autophagy 11(10):1891-904.


Figure 11 : Le Sunitinib s’accumule dans les lysosomes.
Expériences montrant l’autofluorescence du sunitinib (vert) et un marquage par immunofluorescence du marqueur lysosomal LAMP1 et la superposition des deux images permettant d’apprécier la co-localisation du sunitinib dans les lysosomes.


Les cancers du sein
 
Les cancers du sein triples négatifs (TNBC) : aspects scientifiques, Cliniques et thérapeutiques
Les cancers du sein caractérisés par l’absence d’expression du récepteur aux estrogènes (ER), à la progestérone (PR) et aux facteurs de croissance épidermiques humains-2 (ERBB2), plus communément appelés “cancer du sein triples négatifs” (TNBC) représentent un défi clinique et scientifique. Au niveau clinique, les tumeurs se caractérisent par une faible différenciation, une forte capacité proliférative et une taille importante avec de fréquentes métastases aux poumons et au cerveau. Bien que représentant 15-20% des cancers du sein diagnostiqués, ces tumeurs sont généralement associées à un mauvais pronostic avec 30-45% des patientes en réponse complète suite aux traitements telle que la chimiothérapie et la radiothérapie. La comparaison avec la classification moléculaire des cancers du sein a montré que les TNBC sont distincts des tumeurs de sous-type basal-like bien que 70% des TNBC soient « basal-like ».
En outre, l’analyse des profils transcriptomiques des TNBC a révélé la présence d’au moins 4 sous-groupes différents (« basal-like, luminal androgen receptor, mesenchymal et Immune-modulatory/activated ». L’analyse des aberrations génomiques a mise à jour un important remaniement du génome des TNBC. En plus de fréquentes mutations ou pertes de tp53 (85% des TNBC), des amplifications de mcl1 (54%) ou c-myc (35%) ainsi que des mutations/pertes de rb1 (20%) ont été observées. Les profils moléculaires (transcriptomique et génomique) ont mis à jour l’hétérogénéité des TNBC complexifiant ainsi leur définition. Toutefois, ces découvertes ont également contribué à l’émergence d’options thérapeutiques variées et ciblées.
Lien avec les projets RCC
Les TNBC sont des tumeurs richement vascularisées. Ainsi, des thérapies anti-angiogéniques ciblant le VEGF, telles que l’anticorps monoclonal humanisé bevacizumab (BVZ) ou ciblant les récepteurs du VEGF telles que l’inhibiteur de kinase sunitinib ont été testées dans ces cancers. Le BVZ couplé au paclitaxel permet un doublement du taux de réponse et augmente le temps de survie sans progression (Etudes cliniques E2100, AVADO, CALGB 40603).
En outre, la réduction du volume de tumeurs TNBC xénogreffées a été observée après traitement au sunitinib. Toutefois, d’après plusieurs méta-analyses, le BVZ n’apporte aucune amélioration de la survie globale avec également des effets toxiques sévères.
Les analyses de données online ont montré que les cytokines de la famille CXCL et notamment CXCL1 et CXCL7 sont des marqueurs de mauvais pronostics dans les TNBC. La protéine tristetraproline qui entraine une dégradation des ARNm codant ces cytokines est quant à elle un marqueur de bon pronostic.

Figure 12 : Probabilité de survie si les niveaux du paramètre étudié sont faibles (courbe noire) ou fort (courbe rouge). Analyse de Kaplan Meier.
 
Nous évaluons actuellement le rôle thérapeutique de stratégies anti-CXCL dans les TNBC. De plus, nous évaluons la capacité de séquestration dans les lysosomes de drogues utilisées dans les TNBC dont le lapatinib.
En collaboration avec le Centre de Recherche du King Faisal Hospital de Rihad (Arabie Saoudite) nous avons étudié le rôle de TTP et de protéine à fonction identiques dans de nombreux cancers dont des TNBC
 
Publication
Hitti, E, Bakheet, T, Al-Souhibani, N, Moghrabi W, Al-Yahya, S, Al-Ghamdi, M, Al-Saif, M, Shoukri, MM, Lánczk, A, Grépin, R, Gyorffy, B, Pagès, G and Khabar, K. (2016). Systematic analysis of AU-rich element expression in cancer reveals common functional clusters regulated by key RNA-binding proteins, Cancer Res, In Press.

Les médulloblastomes pédiatriques
 
Médulloblastomes (MDB)
Chez l'homme, le développement du cervelet est un processus étendu et complexe, qui dure de la vie embryonnaire précoce à plus d'un an après la naissance. En raison de cette longue période de maturation, le cervelet est susceptible de subir de nombreux troubles du développement, ce qui peut conduire à des troubles neurologiques. Parmi les pathologies potentielles les plus graves, les MDBs sont les tumeurs pédiatriques malignes les plus fréquentes.

Le MDB est une tumeur à croissance rapide de haut grade. Il appartient au groupe de tumeurs du système nerveux central primitif neurectodermique (TNEP). Bien qu'il soit relativement rare, représentant moins de 2% de toutes les tumeurs cérébrales primaires et 18% de toutes les tumeurs cérébrales pédiatriques, il est encore la tumeur embryonnaire maligne la plus fréquente du cervelet. 70% des MDBs pédiatriques sont diagnostiqués en dessous de l'âge 10.
Le MDB est plutôt rare chez les adultes. Le traitement actuel de MDB implique une résection maximale de la tumeur, l'irradiation cranio-spinale adjuvante - parce que la tumeur a une propension à se répandre dans le liquide céphalo-rachidien - et la chimiothérapie. Même si environ 70% des enfants atteints de MDB peut maintenant être guéri, leur qualité de vie est toujours diminuée, avec des séquelles à long terme, y compris des déficiences physiques (déficits neurologiques, une tumeur maligne secondaire, le dysfonctionnement du système endocrinien) et des troubles cognitifs, psychologiques ou sociaux.
Il est donc nécessaire de développer des stratégies thérapeutiques individualisées sur la base du profilage moléculaire et des propriétés biologiques de MDB. Il est maintenant reconnu que l'un des facteurs associés à la résistance d'une tumeur solide à un traitement (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) implique une angiogenèse et une dissémination des cellules tumorales via le réseau sanguin. Toutefois, des preuves croissantes suggèrent que l'angiogenèse est seulement un effet secondaire de progression des métastases et que la voie de dissémination métastatique majeure dépend de l'invasion des vaisseaux lymphatiques par les cellules tumorales.
 
De plus, la présence d’un réseau lymphatique du système nerveux central a été récemment établie et sa visualisation est maintenant facilitée par l'identification de marqueurs spécifiques des cellules endothéliales lymphatiques:
- Le « lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1 (LYVE-1) », un marqueur des cellules endothéliales lymphatiques
- Le « vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3) », un récepteur tyrosine kinase lymphangiogénique de VEGF-C, le facteur de croissance spécifique des cellules endothéliales lymphatiques et VEGF-D
- Prox-1, le facteur de transcription homeobox, impliquée dans le développement lymphatique - Podoplanin, une glycoprotéine de type mucine transmembranaire.

Nos objectifs sont de comprendre par quels mécanismes des résistances aux traitements anti-angiogéniques et à la radiothérapie se produisent dans ces tumeurs.

Ce projet est largement financé par la Fondation Flavien http://www.fondationflavien.com et le gouvernement Monégasque


Figure 13 : Analyse des différents sous groupes de médulloblastomes (d’après Gajjar, A et al J Clinical Oncology 2015).
Ces différents sous groupes sont classés par ordre d’agressivité (du moins au plus agressif) et sont caractérisés par des mutations ou des amplifications de gènes particuliers WNT < SHH < Groupe 3 – Groupe 4. Ces deux derniers groupes sont caractérisés notamment par l’amplification des gènes c et N myc et la perte du suppresseur de tumeur p53.








Projet Interface - Etude de la signalisation moléculaire chez les coraux
 
Dans le cadre l’exceptionnelle diversité thématique de notre centre, nous avons initié un programme de recherche consistant à comparer l’activité des cascades de signalisation intracellulaires chez les coraux et les cellules de mammifères. Cet axe de recherche est réalisé en collaboration entre l’équipe « Résistance aux thérapies ciblées » et l’équipe d’Ecophysiologie. Les cascades de signalisation intracellulaire représentent un domaine extrêmement peu étudié chez les coraux par comparaison à d’autres modèles.
Elles représentent la « courroie de transmission » qui lie les stimuli extracellulaires, tels que les stress environnementaux ou les interactions avec des pathogènes, à la réponse de l’organisme à ces stimuli.  Nos expériences nous ont permis de déterminer la réponse de plusieurs modules de signalisation intracellulaire à diverses conditions expérimentales. En particulier, les protéines de la famille des mitogen activated protein kinases (MAPK) sont impliquées dans un grand nombre de fonctions cellulaires physiologiques telles que la prolifération, la différenciation, la croissance ou la réponse aux stress. Cette famille de protéines comprend trois sous-familles majeures présentes chez les mammifères comme chez les cnidaires : le groupe des extracellular signal-regulated protein kinases (ERK), celui des c-Jun N Terminal kinase (JNK) et enfin le groupe de p38/HOG.
Certains des oncogènes les plus fréquemment impliqués dans les cancers humains -tels que les formes activées du récepteur au facteur de croissance EGF, les variantes mutées de la protéine Ras ou celles de la protéine Raf- sont responsables d’une activation constitutive des MAPK. Il existe une grande homologie entre les séquences protéiques des MAPK de coraux et de mammifères, particulièrement au niveau des sites de phosphorylation déterminants pour l’activité de ces enzymes. 
La première étude que nous avons menée nous a permis d’identifier la protéine JNK comme étant activable par des stress environnementaux chez l’anthozoaire S. pistillata de manière comparable aux cellules humaines en culture. Ce résultat ouvre la voie de l’exploration fonctionnelle de la réponse moléculaire aux stress chez les coraux.

Détection de l’activité de la voie des MAPK (vert) dans les cellules humaines (à gauche) et dans les coraux (à droite).

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