L'atelier EMBO (Organisation Européenne de Biologie Moléculaire) intitulé « Thiol oxidation in biology: Biochemical mechanisms to physiological outcomes » s'est tenu dans le magnifique village de Sant Feliu de Guixols, à environ 100 km au nord de Barcelone, en Espagne. Le Dr Milica Vucetic, chercheur de l'équipe Hypoxie tumorale et métabolisme du Département de Biologie Médicale du Centre Scientifique de Monaco, a participé à cet atelier et a présenté des résultats récemment publiés dans la revue Cancers (Basel) sous forme de poster.
L'accent particulier de la conférence a été placé sur l'intérêt nouvellement évoqué pour la physiologie du sulfure d'hydrogène (H2S) et le rôle de la persulfuration en tant que mécanisme de défense antioxydant préservé dans l'évolution. La persulfuration des protéines (S-sulfhydratation) est une modification post-traductionnelle des résidus cystéine réactifs, qui modulent la structure et/ou la fonction des protéines. La vie sur Terre est apparue dans un environnement riche en H2S il y a des éternités, et avec elle, la persulfuration des protéines médiées par le H2S a évolué en tant que mécanisme de signalisation. Avec l'apparition de cyanobactéries photosynthétiques qui produisaient de l'O2 comme sous-produit de leur métabolisme, et l'augmentation conséquente du niveau d'O2 dans l'atmosphère, progressivement, le H2S a été remplacé par l'O2. En parallèle, la persulfuration des résidus de cystéine dans les protéines évolue comme mécanisme de protection face aux agressions hautement toxiques à l'O2, telles que la peroxydation des résidus de cystéine dans les protéines. Du point de vue du département biomédical, ce travail est de la plus haute importance étant donné que les travaux très récents des groupes des Drs. Derek Pratt (Université d'Ottawa) et Tobias Dick (Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ)) ont montré l'importance de la persulfuration dans la résistance à la ferroptose (Wu et al., J Am Chem Soc, 2022; Barayeu et al., Nat Chem Biol, 2022).
Lors de la conférence, le Dr Vucetic a eu l'occasion de discuter d'une éventuelle collaboration avec un autre groupe allemand dirigé par le Dr Milos Filipovic, qui a développé une méthode polyvalente pour détecter la persulfuration des protéines, appelée méthode Dimedone-Switch, qu'ils ont utilisée dans leurs études pour démontrer la conservation évolutive de cette modification des protéines ainsi que son importance dans le processus de vieillissement (Zivanovic et al., Cell Metab, 2019). L'équipe d'Hypoxie tumorale et métabolisme du CSM prévoit d'organiser en avril 2023 un séminaire interne d'une demi-journée au CSM, et le Dr Filipovic est prévu comme l'un des conférenciers aux côtés de l'éminent professeur de la Griffith University en Australie, le Dr Jiri Neuzil.
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Dr Milica Vucetic
Dr Jacques Pouysségur
Le Dr Milica Vucetic a participé à un atelier international sur les mécanismes biochimiques liés au métabolisme du soufre
Photo de groupe des participants à l'atelier EMBO. Le Dr Vucetic est au premier rang, troisième à partir de la droite. © EMBO
Le poster présenté par le Dr Vucetic lors de l'atelier EMBO : le glutathion est dispensable pour l'activité de la GPx4 et la prévention du ferroptosisme dans l'adénocarcinome du canal pancréatique.
Le transporteur de cystine (xCT), la cyst(e)ine, le glutathion (GSH) et la glutathion peroxydase 4 (GPx4) ont été signalés comme des axes antioxydants canoniques empêchant l'accumulation d'hydroperoxyde lipidique dans la membrane plasmique et la mort cellulaire ferroptotique qui en résulte. Les données obtenues précédemment dans notre laboratoire ont montré sans équivoque que la délétion génétique du transporteur xCT et la déplétion consécutive de la cystéine et du GSH, conduisent inévitablement à la ferroptose dans les cellules d'adénocarcinome du canal pancréatique (PDAC) (MiaPaCa-2 et Capan-2). Compte tenu du lien indissociable entre la cystéine et le GSH, les effets de la privation de cystéine sont très souvent attribués à une réduction de la teneur en GSH. Afin d'étudier si la déplétion en GSH, à elle seule, induit la ferroptose, nous avons génétiquement supprimé la sous-unité catalytique de l'enzyme principale dans la biosynthèse du GSH - gamma-glutamylcystéine ligase (GCLc) ou l'enzyme GPx4 dans les mêmes lignées cellulaires PDAC. De manière surprenante, les résultats obtenus ici ont montré que les cellules PDAC GCLc-KO meurent par apoptose, tandis que l'accumulation d'hydroperoxydes lipidiques et la ferroptose n'ont pas été détectées. En outre, l'inhibition génétique ou pharmacologique de l'enzyme GPx4 a produit les mêmes effets que ceux obtenus avec les cellules xCT-KO, ce qui suggère que la GPx4 est aussi importante que la xCT pour la prévention de la ferroptose dans les cellules PDAC, et qu'elle reste active même dans des conditions de déplétion en GSH, très probablement en raison de la présence d'autres petites molécules contenant du thiol. © CSM