Equipe Hypoxie tumorale et Métabolisme, bilan 2016-2019


Cancers : Métabolisme glycolytique et immuno-évasion

Les cellules ont à leur disposition deux métabolismes énergétiques distincts pour assurer leur fonction de croissance et de différenciation.

  1. La glycolyse fermentative ou « effet Warburg » connue depuis plus d’un siècle est préférée des cellules à division rapide comme les cancers. Ces cellules consomment de grandes quantités de glucose qu’elles transforment en acide lactique.
  2. La voie oxydative mitochondriale, à grand rendement énergétique (ATP), dépendante de l’oxygène, est exploitée par les cellules différentiées avec rejet d’acide carbonique (CO2).

L’inhibition pharmacologique de la glycolyse fermentative est bien connue pour stopper la croissance tumorale mais paradoxalement cette approche n’a pu être exploitée à ce jour en clinique.

Notre équipe a levé le voile sur ce paradoxe en démontrant par une dissection génétique ciblée que :

  1. l’effet Warburg est dispensable pour la croissance tumorale,
  2. les tumeurs génétiquement invalidée pour la glycolyse utilisent la voie oxydative pour leur survie et croissance et,
  3. les inhibiteurs de glycolyse publiés à ce jour arrêtent la croissance tumorale à cause d’effets secondaires toxiques (Zdralević et al. 2018 ; de Padua et al. 2017).

Par contre, la croissance de tumeurs génétiquement affectée pour la glycolyse a révélé le caractère immuno-suppresseur de l’acide lactique. La collaboration avec les équipes allemandes du Dr Marina Kreutz (Brand et al. 2016) et du Dr Tobias Bopp (Bohn et al. 2018) a pu établir que la sécrétion d’acide lactique dans le micro-environnement tumoral réduit l’infiltration tumorale et l’activité des cellules immunitaires : lymphocytes CD8+ T, ‘natural killers’ NK et macrophages (voir schéma ci-dessus).

Il ne fait aucun doute que ces résultats originaux sur l’acidose tumorale, bouclier de protection des cancers contre le rejet immunitaire, seront rapidement exploités en clinique.   

 


 

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