Publication en Biologie Médicale - Equipe Hypoxie tumorale et Métabolisme

Together we stand, apart we fall: Comment le contact et l’interaction cellule-cellule fournit une résistance à la mort par ferroptose ?

Un nouveau type de mort cellulaire appelé « ferroptose » a vu le jour par l'extraordinaire découverte de l'équipe du Dr Stockwell en 2012 (Université de Columbia). Cette mort cellulaire est au coeur du stress oxydatif puisque la mort fulgurante par ferroptose est produite par un 'orage' de peroxydation des phospholipides membranaires. Cette découverte ouvre d'excitantes perspectives pour le développement de thérapies anticancéreuses. Néanmoins, nous ne sommes qu'au début de cette découverte et un immense chantier de Biologie fondamentale s'ouvre pour conduire la 'ferroptose' aux portes des applications thérapeutiques anticancer.

Dans cette revue, nous avons résumé les données pertinentes de la littérature des deux dernières années, tout en soulignant les pièges dans lesquels les « inducteurs de ferroptose » peuvent tomber s'ils sont utilisés prématurément en application clinique.

Nous avons par ailleurs fourni quelques éléments clés fondamentaux à la compréhension de la résistance aux agents chimiothérapeutiques.

Notre précédent article (Actualité 25/05/20) était axé sur les mécanismes d'origine cellulaire permettant aux cellules cancéreuses de résister à la ferroptose (Daher et al., 2020). Ici, nous nous sommes intéressés aux mécanismes déclenchés par l'adhésion, le contact cellule-cellule et/ou la coopération de cellule à cellule. Ce contact cellule-cellule, conséquence de l’augmentation de la densité cellulaire, est lié à la résistance des tumeurs solides à de nombreux agents chimiothérapeutiques, et dans la plupart des cas, cela est lié au temps d'élongation/arrêt du cycle cellulaire  et 'dormance' des cancers. Cependant, des études récentes suggèrent que la résistance liée à la densité pourrait être une conséquence d'autres événements moléculaires, indépendamment de l'arrêt du cycle cellulaire en G0/G1. Bien que ce domaine, dans le contexte de la sensibilité à la ferroptose, n'en soit qu'à ses débuts, nous avons tenté de mettre en évidence les principales voies (comme la voie Hippo, mTORC1, etc.) et les événements (contrôlant la transition épithéliale-mésenchymateuse, etc.) qui pourraient être impliqués dans ce phénomène. Ces deux articles de revue représentent la continuation de nos deux articles (Daher et al., 2019 ; Meira et al., 2020 en préparation) où nous montrons que les cellules d'adénocarcinome canalaire pancréatique, bien que très sensibles à la ferroptose dans les conditions in vitro, sont toujours capables de s'adapter et de former des tumeurs in vivo. La compréhension des mécanismes responsables de la résistance à la ferroptose est ainsi de la plus haute importance pour le développement de nouveaux traitements anticancéreux plus efficaces.

 

 


 

 

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